Studie: Medikament zur Verbesserung der Gehfähigkeit bei inkompletter Querschnittlähmung

Wissenschaftler des Boston Children’s Hospital, USA, forschen an einem niedermolekularem Medikament, das bei inkompletter Querschnittlähmung die Signalwege zwischen verbliebenen Nervenzellen und dem Gehirn reaktivieren soll.

Ein Querschnitt durch das Rückenmark einer Maus, der auf zwei verschiedene Arten gefärbt ist und eine erhöhte Expression von KCC2 in Neuronen zeigt. Dies korrelierte mit verbesserter motorischer Funktion, einschließlich Knöchelbewegung und Trittfähigkeit.

Bei einer Rückenmarksverletzung sind die Nervenfasern an der Läsionsstelle durchtrennt oder gequetscht und die Signalleitung ist unterbrochen. Auch wenn intakte Nervenzellen vorhanden sind, die die Lücke überbrücken könnten, scheinen diese meist „abzuschalten“, was zu einem vollständigen Verlust von Motorik und Sensibilität führen kann. Die vorliegende Studie soll zeigen, warum diese intakten Nervenbahnen vom Funktionsausfall betroffen sind und wie dies behoben werden kann: Injektionen mit kleinmolekularen Verbindungen können diese Schaltkreise – bei Mäusen – wiederbeleben und die Gehfähigkeit wiederherstellen.

„Die Studie hat ergeben, dass 80 Prozent der Mäuse, die mit dieser Substanz behandelt wurden, ihre Trittfähigkeit wiedererlangen“, kommentiert Dr. Zhigang He vom F. M. Kirby Neurobiology Center des Boston Children’s Hospital die Ergebnisse in einer Pressemitteilung vom Juli 2018. Er fügt hinzu, dass dies die bedeutendste bekannte funktionelle Erholung sei.

Oft liegt bei Tierversuchen in der Querschnittforschung der Fokus auf der Regeneration von Nervenfasern oder Axonen sowie der Aussprossung neuer Axone, oder es sollten mit serotoninhaltigen Medikamenten die spinalen Schaltkreise stimuliert werden. Die vorliegende Studie versuchte es mit einer anderen Herangehensweise: Die Forscher hatten festgestellt, dass die epidurale Elektrostimulation, die den unteren Teil des Rückenmarks mit Strom versorgt, es einigen Patienten ermöglicht hat, in Kombination mit einem Rehabilitationstraining motorische Fähigkeiten zurückzuerlangen (siehe z. B.: Epidurale Elektrostimulation ermöglicht willentliche Beinbewegung und Rückenmarkstimulator ermöglicht Querschnittgelähmten Beinbewegung). Derzeit ist dies die einzige klinische Behandlung, die sich als wirksam erwiesen hat.

„Die epidurale Stimulation scheint die Exitation von Neuronen zu beeinflussen“, sagt He. Da in vielen Studien der Effekt jedoch ausblieb, sobald die Stimulation abgeschaltet wurde … „haben wir versucht, einen pharmakologischen Ansatz zu finden, um die Stimulation nachzuahmen und besser zu verstehen, wie sie funktioniert.“

Verbesserte neuronale Erregbarkeit

Die Forscher wählten bestimmte Wirkstoffe aus, von denen bereits bekannt ist, dass sie die Exitation von Neuronen verändern und in der Lage sind, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren. Sie verabreichten Gruppen mit je zehn Mäusen jeden Wirkstoff via intraperitoneale Injektion. Den Mäusen war eine schwere Rückenmarksverletzung zugefügt worden, wobei jedoch darauf geachtet worden war, dass intakte Nerven erhalten blieben. Jede Versuchstiergruppe (plus eine Kontrollgruppe mit Placebo) wurde acht bis zehn Wochen lang behandelt.

Eine Substanz, CLP290, hatte die stärkste Wirkung und ermöglichte es gelähmten Mäusen, nach vier bis fünf Wochen Behandlung wieder Trittfähigkeit zu erlangen. Elektromyographische Aufnahmen zeigten, dass die beiden relevanten Gruppen der Hinterbeinmuskulatur aktiv waren. Bis zu zwei Wochen nach Beendigung der Behandlung blieb die Gehfähigkeit der Tiere höher als die der Kontrollen. Die Nebenwirkungen waren minimal.

Wiederherstellung des Gleichgewichts Inhibition vs. Exzitation

Die Forschungsergebnisse zeigen, dass inhibitorische (d. h. hemmende) Neuronen im verletzten Rückenmark entscheidend für die Wiederherstellung der motorischen Funktion sind. CLP290 aktiviert ein Protein namens KCC2, das in Zellmembranen vorkommt und Chlorid aus Neuronen transportiert.

Nach einer Rückenmarksverletzung produzieren die inhibitorischen Neuronen deutlich weniger KCC2. Daher können sie, He zufolge, nicht richtig auf hemmende Signale aus dem Gehirn reagieren. Stattdessen reagieren sie nur auf stimulierende Signale, die ihnen sagen, sie sollen weiter feuern. Und da die eigenen Signale dieser Neuronen hemmend sind, kommt es zu einer zu starken hemmenden Signalisierung im spinalen Schaltkreis. Das heißt: Die Befehle des Gehirns, die den Gliedmaßen sagen, dass sie sich bewegen sollen, werden nicht weitergeleitet.

Durch die Aktivierung von KCC2, entweder mit CLP290 oder genetischen Techniken, können die inhibitorischen Neuronen wieder inhibitorische Signale des Gehirns verarbeiten, sodass sie weniger feuern. Dadurch soll sich der Gesamtkreislauf wieder in Richtung Exzitation verschieben und besser auf Eingaben aus dem Gehirn reagieren. Dies hatte zur Folge, dass die Funktion des von der Querschnittlähmung beeinträchtigten spinalen Schaltkreises wiederbelebt wurde.

Das Team um He untersucht nun weitere Verbindungen, die als KCC2-Agonisten wirken. Die Forscher glauben, dass solche Medikamente mit einer epiduralen Elektrostimulation kombiniert werden können, um die Funktion nach einer Rückenmarksverletzung zu maximieren. Eine weitere Möglichkeit sei eine Gentherapie zur Wiederherstellung von KCC2.

Weitere Versuche sollen nun vorgenommen werden, um die klinische Relevanz und die Funktionsweise der KCC2- Agonisten besser verstehen zu können. Wann und ob die Methode am Menschen eingesetzt werden kann, ist noch offen.

Weitere Informationen

Die Studienergebnisse wurden im Juli 2018 im englischsprachigen Fachmagazin Cell unter dem Titel „Reactivation of dormant relay pathways in injured spinal cord by KCC2 manipulation“ publiziert.